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Aug 31, 2023

Aggregazione TMEM106B nelle malattie neurodegenerative: collegare la genetica alla funzione

Neurodegenerazione molecolare volume 18, Numero articolo: 54 (2023) Cita questo articolo 690 Accessi 11 Dettagli metriche altmetriche Le mutazioni del gene TMEM106B sono fattori di rischio per diverse

Neurodegenerazione molecolare, volume 18, numero articolo: 54 (2023) Citare questo articolo

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Le mutazioni del gene TMEM106B sono fattori di rischio per diverse malattie neurodegenerative. La precedente comprensione del meccanismo sottostante si concentrava sulla compromissione della biogenesi dei lisosomi causata dalla perdita di funzione di TMEM106B. Tuttavia, le mutazioni in TMEM106B ne aumentano il livello di espressione, quindi il processo molecolare che collega queste mutazioni all'apparente interruzione della funzione TMEM106B rimane misterioso.

Nuovi studi recenti hanno riportato che le proteine ​​TMEM106B formano filamenti amiloidi intracellulari che esistono universalmente in varie malattie neurodegenerative, talvolta essendo la forma dominante di aggregazione proteica. Alla luce di queste nuove scoperte, in questa recensione abbiamo esaminato sistematicamente gli sforzi precedenti nella comprensione della funzione di TMEM106B in condizioni fisiologiche e patologiche. Proponiamo che le aggregazioni TMEM106B possano reclutare normali proteine ​​TMEM106B e interferire con la loro funzione.

Le mutazioni di TMEM106B potrebbero portare a disfunzioni lisosomiali promuovendo l'aggregazione di TMEM106B e la riduzione di queste aggregazioni potrebbe ripristinare la funzione lisosomiale, fornendo un potenziale bersaglio terapeutico per varie malattie neurodegenerative.

Le mutazioni di TMEM106B sono state identificate come fattori di rischio genetici per malattie neurodegenerative tra cui la degenerazione lobare frontotemporale (FTLD) [1] e l'encefalopatia limbica predominante legata all'età della proteina legante il DNA 43 (TDP-43) [2]. È stato anche segnalato che TMEM106B modula le funzioni cognitive dei pazienti in altre malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer (AD) [3], il morbo di Parkinson (PD) [4] e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) [5]. Gli studi classici sulla funzione TMEM106B hanno indicato che questa proteina è un importante regolatore per la funzione lisosomiale [6]. Pertanto, i polimorfismi genetici TMEM106B correlati alla malattia potrebbero contribuire alla patogenesi interrompendo le funzioni dei lisosomi. Questa visione è stata recentemente messa in discussione da una serie di rapporti. Questi studi hanno dimostrato che l'aggregazione TMEM106B è una patologia diffusa che esiste nei tessuti cerebrali post-mortem di diverse malattie neurodegenerative, tra cui FTLD, PD, AD, SLA e atrofia multisistemica (MSA) [7,8,9,10]. Questi risultati suggeriscono che TMEM106B può formare aggregazioni proteiche che potrebbero contribuire alla neurodegenerazione. La raccolta di questi studi sottolinea che il meccanismo sottostante che collega la mutazione TMEM106B e l'insorgenza della malattia potrebbe essere qualcosa di più della perdita di funzione per la regolazione della biogenesi dei lisosomi, ma potrebbe essere un aumento di tossicità dovuto alla formazione di aggregati proteici. Alla luce di questa nuova possibilità, è necessaria una rivalutazione della precedente opinione sulla funzione di TMEM106B e sull'associazione con le malattie neurodegenerative.

Il gene umano TMEM106B si trova sul cromosoma 7p21, con nove esoni. Il polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) rs1990622 più ben studiato si trova in un'area non codificante che potrebbe svolgere un ruolo regolatorio. L’allele T in questa posizione è considerato l’isoforma principale (la frequenza T/C è 0,58/0,42 nella popolazione caucasica e 0,37/0,63 in quella asiatica) [11]. L’allele T maggiore è stato collegato a rischi più elevati di sviluppare malattie neurodegenerative o di declino cognitivo esacerbato, mentre l’allele C minore è associato a un fenotipo protettivo. Inoltre, è stato segnalato che una variante codificante di TMEM106B, Thr185Ser codificata da SNP rs3173615 (C/G 0,60/0,40 in caucasico e 0,37/0,63 in asiatico), è protettiva contro diversi disturbi neurodegenerativi [12, 13]. Abbiamo riassunto di seguito questi studi sull’associazione umana.

Le associazioni più robuste tra il polimorfismo TMEM106B e lo sviluppo di malattie sono state segnalate in malattie in cui TDP-43 è la principale proteinapatia nel cervello. Ad esempio, i corpi di inclusione TDP-43 sono l'aggregazione primaria riscontrata in un sottotipo principale di pazienti con degenerazione lobare frontotemporale (FTLD-TDP). Inoltre, studi di associazione sull'intero genoma hanno rilevato che l'allele T maggiore di SNP rs1990622 era collegato ad un aumento del rischio FTLD-TDP (odds ratio: 1,64), mentre l'allele C minore era protettivo (odds ratio 0,61) [14,15,16 ]. È stato segnalato che l'allele rs1990621 è associato a effetti neuroprotettivi tra i pazienti FTLD [3]. Tra le persone portatrici di mutazioni del gene Progranulina (GRN), note per causare FTLD, TMEM106B SNP rs1990622 potrebbe aumentare ulteriormente il rischio di FTLD-TDP, potenzialmente modulando i livelli di GRN [14, 15, 17]. D'altra parte, gli studi non hanno trovato alcuna relazione tra rs1990622 e sottotipi di FTLD senza la patologia TDP-43 [18], suggerendo che l'interazione con TDP-43 potrebbe essere importante per l'effetto patogenesi degli SNP TMEM106B.